Covid-19 “dette immunitaire” et baisse des Lymphocytes T (lymphopénie)

Par: Francis Beaulieu
Révision du texte : Nancy Delagrave
Révision des conclusion : Mathieu Nadeau-Vallée


INTRODUCTION

Depuis le début de l’épidémie (2020) du SARS-Cov2 (Covid-19), on parle de l’apoptose des lymphocytes T.  On commence dès lors à mieux comprendre les processus et les raisons de celle-ci. Et pourquoi dans les covid sévères et peut être dans les covid longs cette pathologie est présente et pourquoi cette perte de lymphocytes T cela ouvre la porte à beaucoup d’autres maladies en affaiblissant le système immunitaire? On reconnaît maintenant la pathologie, mais les raisons restent encore à prouver hors de tout doute.



Lexique

Revenons brièvement sur la fameuse « dette immunitaire » des théories du complot

Rien ne sert de sortir de grandes théories, l’immunoscope (collaboration centre de recherche du  CHU de Québec) nous a fait une excellente description sous forme de petites fiches


Apoptose

L’apoptose (ou mort cellulaire programmée) est le processus par lequel des cellules déclenchent leur autodestruction en réponse à un signal.

L’apoptose fait partie intégrante de la physiologie normale d’un organisme. Ainsi au cours des nombreuses mitoses et différenciations cellulaires qui permettent de créer un organisme à partir d’un œuf, il est en permanence nécessaire d’éliminer les cellules superflues ou potentiellement dangereuses. Ce phénomène d’élimination sélective des cellules est médié par un processus appelé APOPTOSE (le nom apoptose fait référence à la chute programmée des feuilles à l’automne; apo pour éloignement et ptose pour chute). 


Lymphocytes

Les lymphocytes sont des cellules qui ont un rôle majeur dans le système immunitaire. En matière de structure et de fonction, on distingue trois lignées lymphocytaires différentes : les lymphocytes B et T, de petite taille, et les lymphocytes NK, de grande taille et granuleux.


Lymphopénie 

La lymphopénie se définit par un nombre de lymphocytes circulants inférieur à 1500/mm3 chez l’adulte et 4500/mm3 chez l’enfant avant huit mois


Cytotoxicité

La cytotoxicité est la propriété d’un agent chimique ou biologique à être toxique pour les cellules, éventuellement jusqu’à les détruire.


Recherches : Premières évidences en 2020

1) Dès septembre 2020, une recherche avait été publiée dans Journal of Medical Virology décrivant une apoptose des lymphocytes. Les résultats avaient démontré que le pourcentage de lymphocytes, de cellules CD4 + et CD8 + T et cellules NK était diminué chez les patients COVID-19 (30) par rapport au groupe témoin (31). Il avait aussi démontré que ceux-ci avaient diminué dans les cas graves par rapport aux cas bénins.



2)
Dans ce rapport publié dans Nature en novembre 2020, ils avaient profilé longitudinalement les marqueurs d’inflammation sanguine, les anticorps et 101 protéines plasmatiques de patients (40) COVID-19 hospitalisés qui ont ou n’ont pas eu besoin d’être admis aux soins intensifs. Ils avaient alors trouvé des marqueurs liés à l’apoptose et à l’inflammation dans les cas graves de la maladie (ceux en soins intensifs), en même temps, ils avaient constaté une ‘apoptose manifeste des lymphocytes T. 



3)
En décembre 2020, est publié dans Journal of virology, une autre recherche décrivant la lymphopénie (un nombre de lymphocytes circulants inférieur à 1500/mm3 chez l’adulte et 4500/mm3 chez l’enfant avant huit mois) des lymphocytes T induite par l’apoptose liée à la gravité du COVID-19. La cohorte était petite, 33 patients souffrant de covid-19 et 25 témoins. Tous les patients ont été identifiés comme ayant des symptômes légers (16), modérés (5), ou grave (12) sévérité de la maladie. Encore là, les cas graves avaient des lymphocytes B et T apoptotiques précoces (AP/EA). 



4)
Aussi en décembre 2020, un article de recherche publié dans frontiers (Frontiers in Immunology), décrit une lymphopénie des cellules T due à une apoptose surtout dans les cas graves de la maladie.  Étant donné que les cellules T doivent se précipiter pour éliminer les cellules infectées, elles sont rapides à se différencier et à atteindre une fonction cytotoxique. Cette réactivité s’accompagne d’une apoptose accélérée, due à un mécanisme couplé de mort et de différenciation des lymphocytes CD4+ et CD8+ viaCD95 (Fas) et sérine-thréonine kinase (Akt). 

Note :

J’ai volontairement ici, déposé les grandes lignes du texte tel-quel car on pourrait essayer de résumer et vulgariser fortement, mais cela deviendrait difficile à tout saisir. Si vous avez des questions, il me fera plaisir d’y répondre.


L’une de leur conclusion est :

Le dysfonctionnement immunitaire de Covid-19 a été jusqu’à présent énigmatique. 

Tempête de cytokines, cela ne semble pas le cas observé

Au début, l’accent était mis sur l’élévation des cytokines caractéristiques du compartiment immunitaire inné (une « tempête de cytokines ») associée au Covid-19 sévère, y compris l’IL-6, l’IL-8 et l’IL-10 (IL = Interleukines sont des cytokines regroupées sous cette terminologie sans parenté biochimique ni de fonction), entre autres ( 3 , 4 , 68 ). Cependant, une méta-analyse a montré que l’IL-8 et l’IL-10 étaient considérablement plus faibles dans Covid-19 par rapport à des conditions telles que le syndrome de libération de cytokines, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la septicémie ( 7 ). Les auteurs suggèrent que l’attribution d’une «tempête de cytokines» à la pathogenèse de Covid-19 était discutable ( 7 ). Dans un essai randomisé, la thérapie bloquant l’IL-6 s’est malheureusement avérée peu bénéfique chez les patients hospitalisés ( 9 ). Sur la base de leurs conclusions, Leisman et al. appel à d’autres mécanismes hypothétiques expliquant le niveau de dommages aux organes et l’immunopathologie ( 7 ). Une constance qu’ils notent cependant est la prépondérance de la lymphopénie dans les cas de Covid-19 sévère ( 7 ).

Diao et al. et Wang et al. notent des diminutions des lymphocytes T CD4+ et CD8+ ( 10 , 11 ), et Wang et al. montrent dans une analyse multivariée que les diminutions post-traitement des cellules T CD8 +, des cellules B (anticorps neutralisants) et une augmentation du rapport CD4 + / CD8 + étaient des prédicteurs indépendants de mauvais résultats (symptômes graves) ( 11 ).

Diao et al. a également noté une expression élevée de PD-1 (*1 voir description) et de TIM-3 sur les cellules T CD8 + chez les patients en convalescence et a proposé que les cellules puissent être épuisées dans les derniers stades de la maladie, les cellules CD4 + montrant une expression élevée de PD-1 dans l’aggravation de la maladie ( 10 ). Zheng et al. ont remarqué une cinétique où le nombre total de cellules Natural Killer (NK) et de cellules T CD8 + diminuerait avec l’aggravation de la maladie et régulerait à la hausse le marqueur d’épuisement NKG2A, mais ils affirment qu’avec un traitement réussi avec le lopinavir-ritonavir, le nombre augmenterait alors et l’expression de NKG2A diminuerait pendant la période de convalescence ( 13 ). 

Uland et al. récapitulent les conclusions de Diao et al. et rapportent que sTIM-3, un marqueur d’épuisement associé à des infections chroniques telles que le VIH, l’hépatite B, l’hépatite C et la tuberculose pulmonaire, avait une augmentation de l’expression chez les patients sévères (USI), qui était en corrélation avec le degré mesuré d’infiltration pulmonaire et le marqueur cardiaque NTproBNP ( 16 ). Uland et al. émettent l’hypothèse que les lymphocytes T se déplacent vers ces organes et sont responsables de leurs dommages, mais régule temporairement à la hausse sTIM-3 en tant que « mécanisme pour empêcher l’activation persistante et excessive des lymphocytes T, qui pourrait nuire à l’hôte » ( 16 ). Cependant, ils affirment toujours que leurs découvertes suggèrent que l’activation et l’épuisement des lymphocytes T jouent un rôle dans le Covid-19 et postulent que les options de traitement ciblées sur les lymphocytes T pourraient être intéressantes (16 )

(*1) La protéine 1 de la mort cellulaire programmée aussi désignée PD-1 ou CD279 est une protéine de surface cellulaire exprimée notamment à la surface des lymphocytes T activés. Elle est encodée par le gène PDCD1 situé sur le chromosome 2 humain.



2022 on soumet différentes évidences.


5) En janvier  2022, une recherche est publiée dans Nature (Cell Death & Differenciation) par une équipe de 34 chercheurs de l’INSERM (France). Encore une fois, on constate une lymphopénie due à une apoptose des lymphocytes T. Ils ont trouvé une forte corrélation positive entre les niveaux plasmatiques de FasL* soluble (sFasL) et l’expression de surface des cellules T de la protéine transmembranaire  Fas/CD95 pouvant induire la mort cellulaire de nombre de lymphocytes T  et de lymphocytes T CD4. Les niveaux plasmatiques de sFasL et la mort des lymphocytes T sont corrélés avec le marqueur CXCL10 qui fait partie de la signature de 4 biomarqueurs de gravité de la maladie. Ils ont essayé de limiter la mort des lymphocytes T par les inhibiteurs de caspase** à l’aide de Q-VD en améliorant les profils Th1.

* Le récepteur Fas, noté FasR, est une protéine transmembranaire appartenant à la superfamille des récepteurs de TNF, pouvant induire la mort cellulaire par apoptose de cellules transformées mais aussi de lymphocytes T humains activés.

** Les caspases sont une famille de cystéines protéases bien connues pour leurs rôles centraux au cours de l’apoptose et de l’inflammation. Elles interviennent aussi dans des voies de mort cellulaire régulées non-apoptotiques, et contribuent à de très nombreux mécanismes physiologiques.


6) Dans un article publié en mars 2022 par la revue Nature, les scientifiques décrivent une nouvelle cible pour le virus SARS-CoV-2 qui est indépendante des récepteurs ACE2 : nos cellules T. Il semblerait que le virus, à l’instar du VIH, utiliserait les lymphocytes comme hôtes pour se reproduire. Plusieurs types de cellules immunitaires, y compris les lymphocytes, se sont révélés enrichis en ARN viral du SRAS-CoV-2 dans plusieurs études d’ARN-seq unicellulaires. Les résultats suggèrent que les lymphocytes T ont été infectés et chez certains patients, les cellules T CD4 + ont montré un taux d’infection élevé. 

De plus, ils ont préparé des coupes pulmonaires post-mortem de patients atteints d’une infection mortelle et analysé l’infiltration de lymphocytes T par le virus.


7) Une recherche déposée dans ScienDirect (c ds jacionline) en juin 2022, on essaie de comprendre la cause de la chute du nombre de lymphocytes dans les formes sévères d’infection par le coronavirus. Celle-ci, différente des précédentes, tente de faire le lien entre la chute des lymphocytes T et les dérivés réactifs de l’oxygène (DRO ou espèces réactives de l’oxygène (ERO)*) 

Leurs conclusions :

«Nous avons montré que les monocytes de certains patients atteints de COVID-19 libéraient spontanément des ROS* capables d’induire des dommages à l’ADN et l’apoptose des cellules voisines. Il convient de noter qu’une production élevée de ROS était prédictive du décès chez les patients en soins intensifs. En conséquence, chez la plupart des patients, nous avons observé la présence de dommages à l’ADN dans jusqu’à 50 % de leurs PBMC et l’apoptose des lymphocytes T. De plus, l’intensité de ces dommages à l’ADN était liée à la lymphopénie. Le SRAS-CoV-2 est connu pour induire l’internalisation de son récepteur, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2, qui est une protéase capable de cataboliser l’AngII. En conséquence, chez certains patients atteints de COVID-19, nous avons observé des taux plasmatiques élevés d’AngII. En recherchant le stimulus responsable de leur production de ROS monocytaires, nous avons révélé que l’AngII déclenche la production de ROS par les monocytes via le récepteur de l’angiotensine I. Les ROS libérés par les monocytes activés par l’AngII induisent des dommages à l’ADN et l’apoptose des lymphocytes voisins.»

* Les dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) ou espèces réactives de l’oxygène (ERO), en anglais : reactive oxygen species ou ROS, sont des espèces chimiques oxygénées telles que des radicaux libres, des ions oxygénés et des peroxydes, rendus chimiquement très réactifs par la présence d’électrons de valence non appariés. Il peut s’agir par exemple de l’anion superoxyde O2−, de l’oxygène singulet O2•, du peroxyde d’hydrogène H2O2, ou encore de l’ozone O3[réf. nécessaire].

Les DRO peuvent être d’origine exogène produits par des rayonnements ionisants par exemple ou bien endogène, apparaissant comme sous-produits du métabolisme normal de l’oxygène et jouant alors un rôle important dans la communication entre les cellules. Leur concentration peut cependant croître significativement en période de stress sous l’effet de la chaleur ou de l’exposition aux ultraviolets par exemple, notamment dans le contexte du dérèglement climatique et endommager les structures cellulaires, ce qu’on appelle le stress oxydant.



8)  Ce n’est pas une recherche en soi, mais la nouvelle qui m’a donné le goût de forer davantage le sujet.




Conclusions

Le rôle du SARS-Cov2 dans l’apoptose des lymphocytes T n’est plus à démontrer.  Chaque recherche identifie des mécanismes possibles de celle-ci. Mais sans en faire la preuve, en fait c’est peut être l’une ou plusieurs de ces mécanismes qui entre en jeu. Le virus pourrait  jouer un rôle dans cette « dette immunitaire »/”susceptibilité temporaire” sans en être l’unique raison il va de soi, elles sont sans doute multiples (voir les fiches plus haut en introduction). 

La recherche (#6) démontrant  que le SRAS-CoV-2 infecte et tue activement les cellules lymphoïdes, semble plus crédible au premier abord. Mais la conclusion doit être validée.


Les vaccins dans tout ça…

Non seulement rien ne suggère pas que les vaccins anti-Covid-19 jouent un rôle dans ces lymphopénies mais comme ils évitent beaucoup les symptômes graves de la maladie, là où justement on constate celles-ci, ils auraient sans aucun doute un effet protecteur non négligeable


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